Le dernier moment de splendeur de Salerne, avant un long déclin, eut lieu au début du XVIe siècle, lorsque le prince de la ville devint le dernier de la famille Sanseverino, qui détenait le fief. Ferrante hérita du titre de son père en 1508, alors qu’il était encore enfant, et le conserva jusqu’en 1552, date à laquelle il se rebella contre Charles Quint et fut contraint de s’enfuir, perdant définitivement tous ses droits. Dès lors, Salerne perdit son titre de Principauté et son autonomie, et ses terres furent démembrées et vendues.
Mais avant la dramatique rébellion, Ferrante avait exercé ses droits en partageant son temps entre le palais napolitain et le château de Salerne, qu’il avait luxueusement meublé et aménagé. Il s’était entouré d’illustres hommes de lettres comme Agostino Nifo et avait eu pour secrétaire Bernardo Tasso, le père de Torquato. Il avait également revitalisé l’école de médecine en s’inspirant des principes lombards et normands.
Général de Charles Quint, il participe à la conquête de Tunis et reçoit l’empereur à Salerne dans le palais Ruggi de la via Tasso.
Mais, s’opposant à l’introduction de l’Inquisition espagnole dans les territoires italiens, il entra en conflit avec l’Espagne et fut déposé de la principauté et s’exila en France où il mourut en 1568.
Son épouse était la belle Isabella Villamarino, une noble, véritable épouse d’un prince, ainsi qu’une femme de culture et de sensibilité artistique. Elle fascina Charles Quint lors de sa visite à Salerne, au point d’entamer avec lui une correspondance intellectuelle que l’on peut encore consulter aujourd’hui. Elle entretint ainsi une relation épistolaire avec l’archevêque de Salerne Seripando, l’un des protagonistes du Concile de Trente. Après l’exil de son mari, elle lui a demandé pardon à plusieurs reprises et sa figure douloureuse est restée imprimée dans la culture populaire, qui lui a consacré des récits et des chansons :
“Nun m’ ; chiamate cchiù m Donna Sabella
appelez-moi Sabella ‘a sventurata
aggio perdut’trentasei castella
‘a chiana ‘and Apulia and ‘a Basilicata
aggio perdut’ ; ‘a Salierno bella
Qui ’était ‘o spass r’ ; ‘a disgraziata
‘in the evening m’imbarcaj int’ ; ‘a varchetella,
et ‘au matin, je ’fus refusé”.