Après la période souabe et une grande partie de la période angevine, pendant laquelle la ville avait été propriété de l’État, Salerne fut donnée en fief aux Orsini en 1439 et passa aux Sanseverino en 1463, conservant ainsi son rôle de capitale d’un État indépendant et de lien entre Naples et les provinces de la Principauté. Avec l’arrivée des Espagnols, principalement en raison de l’attraction progressive de Naples, capitale et grande ville, Salerne fut affectée par un processus de provincialisation qui l’empêcha de se démarquer des centres plus petits, restant toutefois le centre administratif du Principato Citeriore avec la fonction de collecter et de vendre les produits agricoles des fiefs du Sanseverino.
Elle connut une période de renaissance sous Ferrante Sanseverino, le dernier prince de Salerne, qui rassembla autour de lui des médecins et de grands intellectuels comme le philosophe Agostino Nifo et l’humaniste Pomponio Gaurico, grâce auxquels il tenta de faire revivre la gloire de l’école de médecine de Salerne. Après la conspiration dans laquelle Ferrante fut accusé de s’allier aux Turcs et aux Français contre le vice-roi espagnol Tolède (1557), la ville fut retirée à la famille Sanseverino et devint propriété royale. Elle fut ensuite revendue, en 1578, par le souverain au marchand Nicola Grimaldi, duc d’Eboli, et enfin, en 1590, Salerne put se racheter en payant 90 000 ducats, redevenant ainsi une ville d’État.
Dépassée démographiquement par ses propres hameaux, Salerne n’a pas été en mesure de stimuler l’économie du contexte provincial, ayant depuis longtemps perdu son importance au niveau commercial, bien qu’elle ait gardé une réputation surtout pour son école de médecine. Au XVIIe siècle, les murs de la ville sont restés inchangés par rapport au tracé du XVIe siècle.
Au XVIIe siècle, la révolte anti-espagnole s’étendit également à Salerne. Menée par Ippolito da Pastina, poissonnier comme Masaniello, elle est admirablement décrite par un éminent citoyen de Salerne, Fabrizio Pinto, qui donne une vision précise et détaillée de la ville à cette époque.
Après la peste et le tremblement de terre de la fin du siècle, on assiste à un renouvellement important des lieux de culte selon les préceptes tridentins. Aux XVIIe et XVIIIe siècles, les églises de Salerne prennent presque toutes leur aspect actuel : le style baroque s’impose, modifiant l’ancienne architecture médiévale. C’est le cas de la cathédrale, rénovée à la suite de tremblements de terre, et de San Michele, ancien monastère dédié au saint guerrier aimé des Lombards, ou de San Giorgio, également ancien monastère, qui prend son aspect actuel, divisé entre l’église et les casernes des Carabiniers et de la Guardia di Finanza dont on peut apercevoir les entrées sur la Via Duomo. Dans le cas de Saint-Georges, le chef-d’œuvre est créé, notamment grâce aux frères Solimena, Angelo et Francesco, qui l’ont entièrement décoré de fresques. Les dix-septième et dix-huitième siècles ont également vu le développement d’édifices majestueux. Certains des plus beaux palais de Salerne ont été construits. Les palais baroques des familles Pinto et Carrara et de la famille Avossa datent de la fin du XVIIe siècle ; le monumental Palazzo Genovese date du XVIIIe siècle. La fontaine aux poissons, également du XVIIIe siècle, située sur la Piazza Sedile del Campo, est attribuée – avec un peu d’imagination – à Luigi Vanvitelli.